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肾脏病学

慢性肾病的精准治疗新纪元：从SGLT2抑制剂到Finerenone的多靶点保护策略

CortexChem 研究团队
2026-03-01
14 min read

慢性肾病（Chronic Kidney Disease，CKD）影响全球约8.5亿人，是心血管疾病、终末期肾病（ESKD）和早死的重要危险因素。2型糖尿病和高血压是CKD最主要的病因，分别约占40%和25% [1]。尽管肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂（ACEI/ARB）已使用三十年，糖尿病性CKD（DKD）患者的肾脏结局仍持续恶化，ESKD发生率居高不下。2019年以来，SGLT2抑制剂在大型RCT中系统性证实的肾脏保护效益，以及Finerenone（非奈利酮）的加入，正在重构CKD的现代治疗框架，开启了"多靶点、多机制协同肾保护"的精准治疗新时代。

CKD分期与肾功能评估的精准化

CKD分期依据eGFR（估算肾小球滤过率）和尿蛋白/肌酐比（UACR）综合评估（KDIGO 2022风险分层体系）：

CKD分期 eGFR（mL/min/1.73m²） 高风险UACR阈值 5年进展至ESKD概率
G1 ≥ 90 > 300 mg/g < 1%
G2 60–89 > 300 mg/g 1–2%
G3a 45–59 > 300 mg/g 3–7%
G3b 30–44 > 300 mg/g 12–21%
G4 15–29 > 300 mg/g 26–46%
G5 < 15 任意 > 50%

胱抑素C（cystatin C）基础的eGFRcys较eGFRcr（基于肌酐）更少受肌肉量的影响，在肌少症老年患者和CKD早期阶段更准确反映肾功能，KDIGO 2022推荐在诊断不确定时使用eGFRcr+cys组合公式 [2]。

SGLT2抑制剂在CKD中的机制与证据

SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）位于近端肾小管S1段，负责约90%的葡萄糖肾小管重吸收。SGLT2抑制剂除降糖外，通过减少钠糖重吸收恢复肾小球旁器对高灌注/高滤过状态的反馈（管球反馈，tubuloglomerular feedback），降低球内压，同时减少近端肾小管代谢负担和氧化应激，实现独立于血糖控制的肾保护效应。

CREDENCE研究（N Engl J Med, 2019）

首项以肾脏结局为主要终点的SGLT2i大型RCT，在DKD（T2DM+CKD，eGFR 30–90，UACR 300–5000 mg/g，已使用ACEI/ARB）中，卡格列净（canagliflozin）100 mg显著降低主要复合肾脏终点（eGFR持续下降≥40%至 < 15 mL/min、ESKD、肾/心血管死亡）30%（HR 0.70，95% CI 0.59–0.82，P = 0.00001），研究提前终止 [3]。

DAPA-CKD研究（N Engl J Med, 2020）

达格列净（dapagliflozin）10 mg在DKD和非DKD的CKD患者（eGFR 25–75，UACR ≥ 200 mg/g）中，主要复合终点（eGFR持续下降≥50%、ESKD或肾/心血管死亡）降低39%（HR 0.61，P < 0.001），非糖尿病亚群获益与糖尿病亚群相似（HR 0.50 vs. 0.64），确立了SGLT2i在非DKD患者中的普遍肾保护价值 [4]。

EMPA-KIDNEY研究（N Engl J Med, 2022）

迄今最大规模的CKD-SGLT2i RCT（n = 6,609），入组标准更宽（eGFR 20–45或eGFR 45–90合并UACR ≥ 200），恩格列净（empagliflozin）10 mg降低主要复合终点28%（HR 0.72，P < 0.001）；重要的是，在eGFR 20–30的低eGFR亚群中获益同样显著（HR 0.68），提示SGLT2i可在更晚期CKD中安全使用 [5]。

Finerenone：非甾体MRA的肾脏与心脏双重保护

醛固酮-盐皮质激素受体（MR）的过度激活在DKD中驱动肾小球纤维化、炎症和心肌纤维化。传统甾体MRA（螺内酯、依普利酮）因高钾血症风险在CKD患者中使用受限。Finerenone（非奈利酮）是新型非甾体选择性MR拮抗剂，具有更高的MR选择性（vs. 甾体MRA对雄激素受体/孕激素受体的交叉结合）和更均匀的肾-心组织分布。

FIDELIO-DKD研究（N Engl J Med, 2020）：在DKD（T2DM，eGFR 25–75，UACR ≥ 30 mg/g，已使用ACEI/ARB，基线HbA1c）中，Finerenone 10/20 mg vs. 安慰剂：主要肾脏终点（eGFR持续下降≥40%、ESKD、肾死亡）降低18%（HR 0.82，P = 0.001）；CV复合终点降低14%（HR 0.86，P = 0.03）[6]。

FIGARO-DKD研究（N Engl J Med, 2021）：更广泛DKD人群（eGFR ≥ 25），以CV终点为主要端点：CV死亡+非致死心梗/卒中/心衰住院降低13%（HR 0.87，P = 0.03），心衰住院降低29%（HR 0.71）[7]。

FIDELIO-DKD + FIGARO-DKD汇总分析（Eur Heart J, 2022，n = 13,026）：Finerenone降低CKD进展至ESKD风险20%，心血管死亡降低11%，心衰住院降低22%，证实在RAAS抑制基础上的全面肾心保护价值 [8]。

高钾血症（Finerenone vs. 安慰剂：5.5 mmol/L以上超钾 21.7% vs. 9.6%）是需要监测的关键安全性问题，但导致停药者 < 2.5%，临床可管理。

"新三联基础治疗"框架：RAAS+SGLT2i+Finerenone

基于上述循证积累，2023年KDIGO和ADA/ESC联合声明推荐DKD患者（eGFR ≥ 25，UACR ≥ 30 mg/g）的基础治疗"三联框架"：

ACEI/ARB（RAAS阻断）
    +
SGLT2抑制剂（管球反馈调节+肾小管保护）
    +
Finerenone（MR阻断+抗纤维化）

这三类药物通过互补机制在肾保护上产生叠加效应：RAAS阻断减少Ang II介导的系膜细胞收缩和UACR；SGLT2i恢复管球反馈降低球内压；Finerenone阻断残余醛固酮活性减少肾脏炎症和纤维化。

非IgA肾病等特殊CKD的新进展

IgA肾病（IgAN）：2023年成为CKD精准治疗的突破领域。Sparsentan（内皮素受体/AT1受体双重拮抗剂）在PROTECT研究（N Engl J Med, 2023）中使IgAN患者UACR较基线降低49.8%（vs. 氯沙坦降低16.9%，P < 0.001），已于2023年加速审批获FDA批准 [9]。

靶向黏膜免疫的新策略——NEFECON（布地奈德肠溶胶囊，靶向回肠末端PP淋巴结的SIgA通路）——在NefIgArd研究（N Engl J Med, 2023）中，2年时UACR降低26.9%（vs. 安慰剂，P < 0.001），eGFR年降幅减少（−2.7 vs. −3.8 mL/min/1.73m²/年），为IgAN的黏膜免疫调节治疗提供了首个高证据级别RCT数据 [10]。

结论与展望

CKD的治疗格局正在经历自ACEI/ARB时代以来最深刻的变革：SGLT2i在全谱eGFR和蛋白尿范围的肾保护已经确立，与RAAS阻断的协同构建了更强力的基础保护；Finerenone填补了残余醛固酮通路的干预空缺；而IgAN等特殊CKD亚型的精准靶向治疗初见曙光。未来，基于多组学（蛋白组、代谢组、尿液生物标志物）的CKD内表型分型，将进一步实现从"eGFR+UACR"的传统分层到分子机制驱动的精准个体化治疗策略的跃升。

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参考文献

  1. GBD Chronic Kidney Disease Collaboration. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2020;395(10225):709–733.
  2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2022;Suppl 3:S1–S314.
  3. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy (CREDENCE). N Engl J Med. 2019;380(24):2295–2306.
  4. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease (DAPA-CKD). N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446.
  5. The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease (EMPA-KIDNEY). N Engl J Med. 2023;388(2):117–127.
  6. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes (FIDELIO-DKD). N Engl J Med. 2020;383(23):2219–2229.
  7. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, et al. Cardiovascular events with finerenone in kidney disease and type 2 diabetes (FIGARO-DKD). N Engl J Med. 2021;385(24):2252–2263.
  8. Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and CKD: the FIDELITY analysis. Eur Heart J. 2022;43(6):474–484.
  9. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL, et al. Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR). Lancet. 2019;393(10184):1937–1947.
  10. Barratt J, Rovin BH, Cattran D, et al. Budesonide for IgA nephropathy (NefIgArd): a phase 3 randomised controlled trial. N Engl J Med. 2023;389(1):36–46.
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