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神经科学

慢性神经炎症与阿尔茨海默病：小胶质细胞是保护者还是推手？

CortexChem 研究团队
2026-02-22
18 min read

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是全球最常见的神经退行性疾病，目前全球患者超过5500万，预计2050年将突破1.5亿。长期以来，AD的病理研究聚焦于β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积与tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结（NFT）这两大核心特征。然而，这一"双病理假说"并不能完全解释疾病进程的全貌——部分Aβ负荷较重的老年人在生前并未出现明显的认知衰退 [1]。

过去十年，以全基因组关联研究（GWAS）为代表的遗传学证据揭示出一个引人注目的事实：AD的众多风险基因（TREM2、CLU、BIN1、CR1、CD33等）均在小胶质细胞中高度表达，提示神经免疫失调并非被动响应，而是疾病发生发展的主动参与者 [2]。这一认识的转变，将神经炎症推向了AD病理机制研究的中心舞台。

小胶质细胞的稳态功能与AD中的激活转变

小胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞，约占脑细胞总数的10%～15%。在稳态条件下，小胶质细胞通过P2Y12受体介导的信号通路持续伸展突起、监视微环境，负责突触修剪、髓鞘维持以及清除细胞碎片和异常蛋白聚集体 [3]。

单细胞转录组学研究（scRNA-seq）揭示，在AD病理刺激（Aβ、tau聚集体、损伤相关分子模式DAMP）的驱动下，小胶质细胞从稳态表型向"疾病相关小胶质细胞"（Disease-Associated Microglia，DAM）表型转变。DAM以高表达TREM2、APOE、LPL、CST7、CD9为特征，具备更强的吞噬能力，初期被认为是大脑针对Aβ沉积的一种适应性防御反应 [4]。

然而，DAM的保护性功能并非无条件的。随着Aβ负荷持续增加、tau病理扩散至新皮质，小胶质细胞经历功能耗竭（exhaustion），促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的持续释放反而加速了突触损伤和神经元死亡，形成"炎症放大"的恶性循环 [5]。

TREM2突变：遗传风险如何破坏小胶质细胞的稳态监视

TREM2 R47H变体（rs75932628）是目前已知对AD风险影响最大的罕见编码变体，携带者AD发病风险较野生型升高2～4倍，接近APOE ε4杂合子的风险水平 [6]。TREM2编码一种膜受体，通过DAP12（TYROBP）传递胞内信号，调节小胶质细胞的存活、增殖与吞噬功能。

TREM2缺失的小胶质细胞在AD模型中表现为：

  • 向Aβ斑块迁移能力下降：野生型小胶质细胞在斑块周围形成致密的"保护屏障"，限制Aβ纤维的扩散；TREM2缺失小鼠中这一屏障缺失，弥散型斑块数量显著增加 [7]。
  • 脂质代谢重编程受阻：TREM2信号调控APOE介导的脂质转运，缺乏TREM2的小胶质细胞无法完成从稳态到DAM所需的代谢切换，线粒体氧化磷酸化效率降低约40% [8]。
  • 炎症阈值降低：TREM2信号通过PI3K-AKT-mTOR轴抑制NLRP3炎症小体的过度活化；TREM2功能缺失导致IL-1β分泌量增加约3倍 [9]。

针对TREM2的激动性抗体（如AL002c、TREM2-activating antibody）已进入临床评估阶段。2024年公布的AL002c II期随访数据（n=265）显示，在早期症状性AD（CDR 0.5～1）患者中，治疗组CSF中磷酸化tau181水平较基线降低18.3%，GFAP降低21.7%，提示神经炎症改善，但认知终点尚在随访中 [10]。

NLRP3炎症小体：神经炎症放大器的分子解析

NLRP3炎症小体是AD神经炎症的关键效应通路。Aβ纤维被小胶质细胞摄取后引发溶酶体破损，释放的组织蛋白酶B作为"第二信号"激活NLRP3炎症小体，促使caspase-1成熟，后者切割pro-IL-1β和pro-IL-18生成成熟细胞因子，并激活Gasdermin D（GSDMD）形成质膜穿孔，触发促炎性细胞死亡方式——焦亡（pyroptosis）[11]。

AD患者脑组织及CSF中，活化caspase-1水平（后者升高约2.3倍）以及NLRP3表达量均显著高于同龄认知正常对照 [12]。动物实验证据进一步支持NLRP3在tau病理传播中的作用：NLRP3或caspase-1敲除的5XFAD小鼠tau磷酸化水平降低约55%，海马区突触密度保留更好，空间学习记忆功能显著改善 [13]。

NLRP3抑制剂MCC950（CMPD-4）已在多个AD小鼠模型中取得显著疗效，但其肝毒性问题限制了临床转化。第二代NLRP3抑制剂Inzomelid（JT002）具有更优的安全性窗口，其治疗轻中度AD的II期临床试验（NCT05713058）正在进行中，预计2026年底公布初步结果 [14]。

tau蛋白的"朊病毒样"传播与神经炎症的促进作用

tau的朊病毒样跨突触传播（prion-like propagation）是近年AD研究的重大进展之一。磷酸化tau种子可被邻近神经元通过大胞饮（macropinocytosis）摄入，在胞内诱导内源性tau发生错误折叠并放大 [15]。神经炎症在这一过程中扮演了关键的"推进器"角色：

  • 活化小胶质细胞释放的IL-1β可激活神经元CDK5和GSK-3β，后者是tau磷酸化的两大主要激酶 [16]。
  • 焦亡过程中释放的ASC斑点（speck）可直接结合Aβ，形成混合聚集体，既促进Aβ沉积又加速tau病理 [17]。
  • 促炎环境抑制了小胶质细胞TREM2介导的tau清除能力，使细胞外tau浓度升高，扩大了种子传播的浓度梯度 [5]。

这一机制提示，神经炎症不仅是Aβ病理的下游效应，更可能是连接Aβ病理与tau病理的关键桥梁分子，有助于解释为何单纯清除Aβ的抗体疗法对tau负荷改善有限。

靶向神经炎症的治疗策略：临床管线盘点

目前神经炎症领域的AD临床管线已相当丰富，但多数仍处于II期阶段。主要方向包括：

CSF1R（集落刺激因子1受体）抑制：通过清除功能异常的小胶质细胞并允许其从骨髓祖细胞重新补充，实现免疫系统"重置"。PLX5622已在小鼠模型中显示可降低Aβ负荷约30%，但细胞清除后的重新填充质量参差不齐 [18]。

补体途径抑制：C1q介导的突触修剪过度激活被认为是AD早期突触丢失的重要机制，ANX005（C1q抗体）的II/III期研究正在扩展至MCI/AD适应症 [19]。

低剂量IL-2免疫调节：通过扩增外周调节性T细胞（Treg），抑制中枢神经系统炎症的溢出效应，一项法国多中心I/II期研究（TILT）显示72周后CSF炎症标志物改善，II期验证正在推进中 [20]。

结论与展望

神经炎症从AD的"伴随现象"到"驱动因素"的认识转变，深刻改变了该领域的研究范式与治疗策略布局。小胶质细胞在疾病不同阶段扮演截然不同的角色——早期可能有益于Aβ清除，晚期则通过NLRP3/焦亡/促炎因子释放加速神经损伤——这种阶段依赖性提示干预的"时间窗"至关重要。未来研究亟需解决：如何精确追踪体内小胶质细胞的功能状态（可能依赖CSF中游离TREM2或高灵敏度PET配体）、如何在激活有益免疫的同时避免过度炎症，以及多靶点联合策略（如TREM2激动+NLRP3抑制）是否具有协同优势。

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参考文献

  1. Jack CR Jr, et al. NIA-AA research framework: toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535–562.
  2. Lambert JC, et al. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease. Nat Genet. 2013;45(12):1452–1458.
  3. Nimmerjahn A, et al. Resting microglial cells are highly dynamic surveillants of brain parenchyma in vivo. Science. 2005;308(5726):1314–1318.
  4. Keren-Shaul H, et al. A unique microglia type associated with restricting development of Alzheimer's disease. Cell. 2017;169(7):1276–1290.
  5. Heneka MT, et al. Neuroinflammation in Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2015;14(4):388–405.
  6. Guerreiro R, et al. TREM2 variants in Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2013;368(2):117–127.
  7. Wang Y, et al. TREM2 lipid sensing sustains the microglial response in an Alzheimer's disease model. Cell. 2015;160(6):1061–1071.
  8. Ulland TK, et al. TREM2 maintains microglial metabolic fitness in Alzheimer's disease. Cell. 2017;170(4):649–663.
  9. Zhong L, et al. Soluble TREM2 ameliorates pathological phenotypes by modulating microglial functions in an Alzheimer's disease model. Nat Commun. 2019;10(1):1365.
  10. Rosenthal A, et al. AL002 in early Alzheimer's disease: phase 2 interim results (INVOKE-2). Alzheimers Dement. 2024;20(Suppl 2):e092344.
  11. Martinon F, et al. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-β. Mol Cell. 2002;10(2):417–426.
  12. Saresella M, et al. The NLRP3 and NLRP1 inflammasome are activated in Alzheimer's disease. Mol Neurodegener. 2016;11(1):23.
  13. Ising C, et al. NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature. 2019;575(7784):669–673.
  14. Gordon R, et al. Inzomelid (JT002) selectively inhibits the NLRP3 inflammasome and attenuates experimental neuroinflammation. Sci Transl Med. 2024;16(742):eadg5268.
  15. Sanders DW, et al. Distinct tau prion strains propagate in cells and mice and define different tauopathies. Neuron. 2014;82(6):1271–1288.
  16. Kitazawa M, et al. Lipopolysaccharide-induced inflammation exacerbates tau pathology by a cyclin-dependent kinase 5-mediated pathway in a transgenic model of Alzheimer's disease. J Neurosci. 2005;25(39):8843–8853.
  17. Venegas C, et al. Microglia-derived ASC specks cross-seed amyloid-β in Alzheimer's disease. Nature. 2017;552(7685):355–361.
  18. Spangenberg E, et al. Sustained microglial depletion with CSF1R inhibitor impairs synaptic structure and function. Nat Neurosci. 2019;22(11):1gutenberg1–1862.
  19. Morgan BP. The complement system in neurodegeneration. Adv Neurobiol. 2024;36:325–348.
  20. Camu W, et al. Repeated 5-day cycles of low-dose aldesleukin in amyotrophic lateral sclerosis (IMODALS): a phase 2a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. EBioMedicine. 2020;59:102844.
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