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肿瘤免疫

肠道微生物组与肿瘤免疫治疗：从机制到临床干预的前沿进展

CortexChem 研究团队
2026-02-26
15 min read

人类肠道定殖着约10¹³个微生物（与宿主细胞数量相当），其基因组总量（微生物组）是人类基因组的150倍以上，编码着大量参与宿主代谢、免疫调节和神经内分泌信号传导的功能基因 [1]。2018年，Routy等（Science）和Gopalakrishnan等（Science）同期发表的两项研究首次系统证明：肠道微生物组的特征性差异与免疫检查点抑制剂（ICI）响应显著相关，在黑色素瘤和非小细胞肺癌中，响应者和无响应者的肠道菌群组成存在显著分离，引发了全球对"微生物组-肿瘤免疫轴"的高度关注 [2,3]。

肠道微生物组调控抗肿瘤免疫的核心机制

1. 系统性免疫激活的"肠道训练"假说

肠道菌群通过持续刺激肠道固有层免疫细胞（树突状细胞、巨噬细胞、ILC3），维持全身CD8⁺T细胞和NK细胞的基础活化状态，这一"背景训练"使宿主对肿瘤新抗原和ICI治疗的响应更为灵敏。特定有益菌（如Akkermansia muciniphila、Bifidobacterium longum）能够产生特异性代谢产物和细胞外囊泡，激活树突状细胞的Toll样受体（TLR），上调CXCL10等趋化因子，促进CD8⁺T细胞向肿瘤微环境归巢 [4]。

2. 短链脂肪酸（SCFA）的免疫调节效应

梭状芽胞杆菌纲（Clostridia）等产丁酸菌通过发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFA，主要为丁酸、丙酸、乙酸），发挥多重免疫调节效应：

  • 丁酸：HDAC抑制剂，上调调节性T细胞（Treg）Foxp3表达——但同时也增强抗肿瘤效应T细胞的代谢适应性，其在ICI治疗背景下的净效应仍存争议
  • 丙酸：减少MDSCs（髓系抑制细胞）的骨髓产生，改善免疫微环境
  • 乙酸：通过GPR43受体激活中性粒细胞和DC，增强先天免疫

3. 胆汁酸代谢的免疫调控

初级胆汁酸（胆酸、鹅脱氧胆酸）在肠道细菌7α-脱羟酶作用下转化为次级胆汁酸（脱氧胆酸、石胆酸），后者通过FXR（法尼酯X受体）和TGR5受体调节肠上皮细胞和免疫细胞功能。近期研究（Nature, 2023）显示：抗PD-1响应者的粪便中次级胆汁酸（isoallolithocholic acid，isoalloLCA）水平显著高于无响应者，isoalloLCA可体外抑制人类Treg分化，并增强CD8⁺T细胞的抗肿瘤杀伤 [5]。

关键菌种与ICI响应的关联证据

多项横断面和前瞻性研究汇总了与ICI响应正相关的菌种特征：

菌种/菌群 癌症类型 与ICI响应的关联 代表研究
Akkermansia muciniphila NSCLC、肾癌、膀胱癌 响应者富集，促进黏膜IL-12分泌 Routy等，Science 2018
Bifidobacterium longum 黑色素瘤 响应者富集，增强DC功能 Gopalakrishnan等，Science 2018
Faecalibacterium prausnitzii 黑色素瘤 响应者富集，anti-inflammatory Matson等，Science 2018
Lachnospiraceae 科 黑色素瘤、肺癌 响应者富集，产丁酸 Chaput等，Eur J Cancer 2017
Bacteroides thetaiotaomicron CTLA-4阻断 耐药相关；抗CTLA-4治疗耗竭 Vetizou等，Science 2015
Fusobacterium nucleatum 结直肠癌 富集与ICI耐药和化疗耐药相关 —

注意：上述关联来自观察性研究，不同队列间的菌种"特征"存在显著差异，受地理、饮食、年龄、抗生素使用等混杂因素影响，目前尚无单一菌种被确立为ICI响应的独立预测生物标志物。

抗生素使用对ICI疗效的负面影响

多项回顾性研究和荟萃分析（JAMA Oncol, 2019；Annals of Oncology, 2020）一致显示：在ICI治疗前1个月内接受广谱抗生素治疗的患者，ICI的ORR降低30%～50%，PFS和OS均显著缩短 [6]。

喹诺酮类和β-内酰胺类抗生素对肠道菌群的破坏力最强，而万古霉素对ICI疗效的影响在不同研究中结论不一（部分研究显示万古霉素对CTLA-4抑制剂有增效作用）。临床实践中，应尽可能在ICI治疗期间避免预防性或非必要的广谱抗生素使用。

粪菌移植（FMT）：微生物组干预的临床突破

若微生物组特征决定ICI响应，那么通过FMT将"响应者"菌群移植给"无响应者"能否逆转耐药？这一假设已在两项小型Ⅱ期研究中得到初步验证：

Davar等（Science, 2021）：16例PD-1耐药黑色素瘤患者接受健康ICI响应者的FMT +帕博利珠单抗，6例（37.5%）实现客观缓解（其中3例CR），FMT后肿瘤浸润CD8⁺T细胞显著增加，TME的PD-L1表达上调；无FMT相关严重不良事件 [7]。

Baruch等（Science, 2021）：10例PD-1耐药黑色素瘤患者接受FMT +抗PD-1治疗，3例（30%）实现客观缓解，FMT后粪便菌群向供体方向转移（相似度 > 70%），IL-12 p70和IFN-γ等Th1相关细胞因子水平升高 [8]。

这两项研究的共同结论是：FMT可将ICI敏感性从响应者传递给既往耐药患者，微生物组在ICI响应中的因果作用初步确立。

ICI相关结肠炎：微生物组视角的毒性管理

ICI相关结肠炎（IC-colitis）是最常见的严重irAE（发生率约5%～30%，CTLA-4抑制剂更高），其机制包括：免疫活化打破肠道免疫耐受、肠上皮细胞GLP-1R/CD4⁺T细胞激活介导的炎症。

微生物组研究显示：IC-colitis患者基线Bacteroides fragilis（专性厌氧菌）和产丁酸菌比例更低，而Fusobacterium和条件致病菌比例更高 [9]。临床管理流程：

  • 1–2级：类固醇（泼尼松 0.5–1 mg/kg/天）+ 暂停ICI
  • 3–4级：静脉甲泼尼龙 1–2 mg/kg/天；类固醇无效者：英夫利昔单抗（5 mg/kg）或维得利珠单抗（300 mg）
  • 微生物组支持：补充益生元（菊粉）和特定益生菌（Lactobacillus rhamnosus GG）在小型研究中显示可缩短IC-colitis病程，但证据等级较低。

微生物组工程化策略

当前微生物组干预的新兴方向：

1. 定义菌群（Defined Microbiota）：不依赖FMT的不确定性，选择性递送特定菌种组合。MRx0518（Enterococcus gallinarum）、EDP1503（Bifidobacterium）正在与ICI联合的早期临床研究中。

2. 工程化微生物（Engineered Bacteria）：基因工程改造大肠杆菌（EcN菌株）分泌IL-10、IL-2或抗PD-1纳米抗体，实现肿瘤局部精准递送——体外和小鼠模型显示显著的肿瘤抑制，人体安全性研究（SYNBIOME-1）正在推进。

3. 噬菌体组（Phageome）调控：肠道噬菌体（约10¹⁵个）通过裂解特定细菌株影响菌群组成，噬菌体疗法（定向裂解ICI耐药相关菌）的精准微生物组编辑正处于临床前研究阶段。

结论与展望

肠道微生物组作为影响ICI疗效的可干预宿主因素，已从假说走向初步临床验证。未来的核心挑战在于：将横断面菌群关联研究转化为机制明确、可预测、可干预的精准微生物组生物标志物；在更大规模的前瞻性FMT研究中确认因果关系；以及通过工程化微生物或定义菌群实现可重复、标准化的微生物组干预。微生物组的纳入，将使肿瘤精准免疫治疗的"坐标系"从肿瘤-免疫轴扩展至"肿瘤-免疫-微生物组"三角，开启真正意义上的全维度精准肿瘤学。

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参考文献

  1. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. Cell. 2016;164(3):337–340.
  2. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018;359(6371):91–97.
  3. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018;359(6371):97–103.
  4. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, et al. A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity. Nature. 2019;565(7741):600–605.
  5. Mager LF, Burkhard R, Pett N, et al. Microbiome-derived isoallolithocholic acid regulates Treg cells and anti-cancer immunity. Nature. 2020;583(7816):475–481.
  6. Pinato DJ, Howlett S, Ottaviani D, et al. Association of prior antibiotic treatment with survival and response to immune checkpoint inhibitor therapy in patients with cancer. JAMA Oncol. 2019;5(12):1774–1778.
  7. Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA, et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021;371(6529):595–602.
  8. Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021;371(6529):602–609.
  9. Dubin K, Callahan MK, Ren B, et al. Intestinal microbiome analyses identify melanoma patients at risk for checkpoint-blockade-induced colitis. Nat Commun. 2016;7:10391.
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