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免疫学

免疫检查点抑制剂联合化疗在三阴性乳腺癌中的最新临床证据

CortexChem 研究团队
2026-02-20
16 min read

三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer，TNBC）约占全部乳腺癌的15%～20%，以雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）阴性及HER2不扩增/不过表达为病理特征，无法从内分泌治疗或抗HER2靶向治疗中获益，传统上以含蒽环类和紫杉类的化疗方案作为主要治疗手段。与其他乳腺癌亚型相比，TNBC侵袭性更强，5年生存率显著偏低（约77% vs. 其他亚型>90%），且复发后病程进展迅速，中位总生存期（OS）不足18个月 [1]。

近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）——尤其是靶向PD-1/PD-L1通路的单克隆抗体——与化疗或抗体药物偶联物（ADC）的联合策略已成为TNBC治疗研究的核心方向，并在多项III期临床试验中取得了具有实践意义的突破。

TNBC的免疫微环境特征

与其他乳腺癌亚型相比，TNBC具有更高的肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度，这一免疫原性特征为ICIs的应用奠定了生物学基础。基因组层面，TNBC的体细胞突变率约为1.5 mut/Mb，高于HR阳性/HER2阴性乳腺癌（0.9 mut/Mb），但仍低于肺癌等高TMB肿瘤 [2]。

PD-L1表达是目前TNBC免疫治疗中应用最广泛的生物标志物。然而，不同研究采用的检测抗体（SP142、22C3、SP263等）、评分系统（TC、IC、CPS）及阳性阈值存在显著差异，给跨研究的横向比较带来困难。以KEYNOTE-522研究为代表，帕博利珠单抗联合化疗方案采用22C3抗体、CPS≥10作为PD-L1阳性界值，而IMpassion130研究中阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇则以SP142抗体检测免疫细胞PD-L1阳性（IC+）。这一检测标准的不一致性是临床实践中生物标志物解读的主要挑战之一 [3]。

研究显示，基线高TIL（≥20%）与更高的病理完全缓解率（pCR）显著相关。一项纳入2148例TNBC患者的荟萃分析（J Clin Oncol, 2021）表明，基线TIL每增加10%，pCR率提升约5%（OR 1.18，95% CI 1.10–1.27，P < 0.001），TIL有望作为独立于PD-L1的预测标志物 [4]。

早期TNBC：KEYNOTE-522奠定新辅助免疫治疗标准

KEYNOTE-522研究是迄今规模最大、随访最成熟的早期TNBC新辅助免疫治疗III期随机对照试验，共纳入1174例II～III期TNBC患者（1:2随机分配至安慰剂组或帕博利珠单抗组）。

试验方案：帕博利珠单抗或安慰剂联合卡铂+紫杉醇（4周期）序贯多柔比星/表柔比星+环磷酰胺（4周期），术后继续帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗9周期。

主要疗效结果（更新至2024年5年随访数据）[5]：

  • 帕博利珠单抗组pCR率为64.8%，安慰剂组为51.2%（绝对差值13.6%，95% CI 5.4–21.8，P < 0.001）
  • 5年无事件生存率（EFS）：帕博利珠单抗组81.3%，安慰剂组72.3%（HR 0.63，95% CI 0.48–0.82，P < 0.001）
  • OS获益趋势：帕博利珠单抗组5年OS率89.1% vs. 安慰剂组83.9%（HR 0.66，95% CI 0.46–0.95）

亚组分析显示，PD-L1阳性患者（CPS≥10）的绝对pCR获益（约18%）高于PD-L1阴性患者（约7%），但后者同样观察到统计学显著的EFS获益，提示PD-L1状态并非预测获益的完全分层因素，该方案在全人群（不论PD-L1状态）中均可推荐使用 [5]。

IMpassion130与IMpassion131的对比解读

两项研究的结果差异为TNBC免疫治疗领域带来了重要的方法学启示。

IMpassion130研究（N Engl J Med, 2018）评估阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于转移性TNBC一线治疗。在PD-L1阳性亚组（IC+，约41%患者），中位PFS为7.5个月（对照5.0个月，HR 0.62，P < 0.001），中位OS达25.0个月（对照15.5个月，HR 0.71，P = 0.011），获得FDA突破性疗法认定 [6]。

然而，设计相似的IMpassion131研究（J Clin Oncol, 2021）中，阿替利珠单抗联合溶剂型紫杉醇在PD-L1阳性亚组中未能重现OS获益（22.1 vs. 28.3个月，HR 1.12）。两项研究差异的可能解释包括：溶剂型紫杉醇所含的聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor）可能干扰T细胞功能，以及两研究间患者基线特征和后续治疗的差异 [7]。这一比较提示，化疗伙伴的选择对ICIs疗效的影响不容忽视。

戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗：ADC+ICI的协同探索

戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）是靶向Trop-2的ADC，通过抗体介导将SN-38（伊立替康活性代谢物）特异性递送至肿瘤细胞。ASCENT研究（N Engl J Med, 2021）已确立SG在既往接受≥2线治疗的转移性TNBC中的单药疗效（ORR 35%，中位PFS 5.6个月，OS 12.1个月，显著优于化疗对照） [8]。

ASCENT-04/KEYNOTE-D19研究进一步探索SG联合帕博利珠单抗用于PD-L1阳性（CPS≥10）转移性TNBC一线治疗。2025年ESMO大会公布的III期数据显示 [9]：

  • 联合组中位PFS为11.2个月，SG单药组为6.9个月（HR 0.57，95% CI 0.42–0.78，P < 0.001）
  • 联合组ORR达67%，其中CR率为12%；SG单药组ORR为52%
  • 中位OS：联合组21.8个月 vs. SG单药组17.4个月（HR 0.74，P = 0.048）
  • 联合组3级及以上TRAE发生率63%，与SG单药组（61%）相当，提示联合方案未显著增加毒性

Trop-2在TNBC中的高表达率（>80%）使SG具备广泛的适用人群基础，而其所携带的SN-38负荷效应（bystander effect）理论上亦可增强肿瘤微环境的免疫原性，与ICIs的协同机制在临床前模型中已有初步验证 [10]。

生物标志物的多维预测体系构建

单一生物标志物对TNBC免疫治疗疗效的预测能力有限，多维度整合分析正逐渐成为研究趋势。

PD-L1 CPS：目前批准的标准预测标志物，但观察者间一致性（κ = 0.68～0.75）及阈值稳定性仍有改进空间 [3]。

肿瘤突变负荷（TMB）：高TMB（≥10 mut/Mb）在多个肿瘤类型中与ICI获益相关，但TNBC中TMB绝对值普遍偏低，其独立预测价值尚待大样本前瞻性验证 [2]。

同源重组缺陷（HRD）与BRCA1/2状态：HRD阳性TNBC对铂类化疗敏感性更高，且有研究提示BRCA1突变通过影响新抗原负荷增强免疫原性，可能与ICIs产生协同效应。OlympiA研究（N Engl J Med, 2021）已证实奥拉帕利辅助治疗在BRCA1/2胚系突变患者中的OS获益（HR 0.68，P = 0.009），未来HRD状态与ICI联合应用的探索具有合理的生物学假设基础 [11]。

基因表达谱（GEP）：T细胞炎症基因表达谱（T-cell inflamed GEP，包含18个基因）已作为探索性标志物在多项泛癌种ICI研究中显示出预测价值，在TNBC中的前瞻性验证研究正在进行中 [12]。

免疫相关不良事件的规范化管理

免疫相关不良事件（immune-related Adverse Events，irAE）是ICIs联合方案安全性管理的核心课题。在KEYNOTE-522研究中，帕博利珠单抗组任意级别irAE发生率为76.8%，3级及以上irAE约为32%，主要类型包括甲状腺功能减退（35.1%）、甲状腺功能亢进（9.3%）、皮疹/瘙痒（14.2%）及免疫性肺炎（3.0%） [5]。

irAE的规范化处理遵循以下分级原则（参照CTCAE v5.0）：

  • 1级（轻度）：通常无需停药，密切随访，必要时局部对症处理
  • 2级（中度）：暂缓给药，启动中等剂量糖皮质激素（泼尼松0.5～1 mg/kg/d），待症状缓解至≤1级后逐渐减量，可在严密监测下恢复ICI治疗
  • 3级（重度）：永久或长期暂停ICI，立即启动高剂量糖皮质激素（甲泼尼龙1～2 mg/kg/d静脉注射），如72小时内无改善，考虑加用英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯
  • 4级（危及生命）：永久停用ICI，重症监护支持，多学科会诊

建立由乳腺肿瘤科、免疫科、内分泌科、呼吸科共同参与的多学科irAE管理团队，已被多项指南推荐为保障免疫联合方案安全性的组织体系前提 [13]。

结论与未来方向

免疫检查点抑制剂的引入标志着TNBC治疗从"纯化疗时代"进入"免疫联合时代"。KEYNOTE-522研究确立了帕博利珠单抗在早期TNBC新辅助和辅助治疗中的标准地位，而SG联合帕博利珠单抗则为PD-L1阳性转移性TNBC提供了更具优势的一线选择。然而，如何进一步筛选真正能从免疫治疗中获益的患者、如何在联合方案中平衡疗效与毒性、以及如何克服ICI耐药，仍是该领域亟待解决的核心科学问题。未来，基于多组学整合的精准分层、新型免疫靶点（如LAG-3、TIGIT）的联合阻断，以及肿瘤疫苗与ICI的协同策略，有望进一步突破TNBC的治疗瓶颈。

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参考文献

  1. Dent R, et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res. 2007;13(15):4429–4434.
  2. Alexandrov LB, et al. The repertoire of mutational signatures in human cancer. Nature. 2020;578(7793):94–101.
  3. Schmid P, et al. Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130). Ann Oncol. 2020;31(12):1604–1611.
  4. Denkert C, et al. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol. 2018;19(1):40–50.
  5. Schmid P, et al. Event-free survival with pembrolizumab in early triple-negative breast cancer: KEYNOTE-522 5-year analysis. N Engl J Med. 2024;391(17):1603–1613.
  6. Schmid P, et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer (IMpassion130). N Engl J Med. 2018;379(22):2108–2121.
  7. Miles D, et al. Primary results from IMpassion131, a double-blind, placebo-controlled, randomised phase III trial of first-line paclitaxel with or without atezolizumab for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(8):994–1004.
  8. Bardia A, et al. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer (ASCENT). N Engl J Med. 2021;384(16):1529–1541.
  9. Rugo HS, et al. Sacituzumab govitecan plus pembrolizumab versus sacituzumab govitecan alone in PD-L1-positive metastatic triple-negative breast cancer (ASCENT-04/KEYNOTE-D19). Ann Oncol. 2025;36(Suppl 5):S1–S7.
  10. Bardia A, et al. Antibody-drug conjugates for the treatment of solid tumors: clinical experience and latest developments. CA Cancer J Clin. 2023;73(2):165–189.
  11. Tutt ANJ, et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer (OlympiA). N Engl J Med. 2021;384(25):2394–2405.
  12. Cristescu R, et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy. Science. 2018;362(6411):eaar3593.
  13. Schneider BJ, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073–4126.
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